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  • 百时美在美国撤回Reblozyl治疗非输血依赖性β地中海贫血申请!

    百时美施贵宝(BMS)近日宣布,已在美国撤回REBLOZYL(LUSPATERCEPT-AAMT)治疗非输血依赖型(NTD)Β地中海贫血(Β-THALASSEMIA)成人患者的补充生物制品许可申请(SBLA)。根据2期BEYOND试验(NCT03342404)的当前数据集,该公司无法恰当地解决美国FDA关于该患者群体中REBLOZYL受益风险状况的问题。

    REBLOZYL是一款首创的(FIRST-IN-CLASS)红细胞成熟剂(EMA),已在美国、欧盟、加拿大获得批准,用于治疗输血依赖型(TD)Β地中海贫血、极低/低/中危骨髓增生异常综合征(MSD)相关贫血。

    目前,REBLOZYL用于NTD Β地中海贫血成人患者治疗贫血的II类变更申请正在接受欧洲药品管理局(EMA)的审查。NTD Β地中海贫血患者可能不需要终生输血来维持生存,但需要有效的治疗方案,因为这类患者面临着一系列慢性贫血和铁超载引起的临床并发症。

    在美国监管方面,2021年12月,FDA受理了上述SBLA并授予了优先审查,并将《处方药用户收费法(PDUFA)》目标日期定为2022年3月27日。今年3月,BMS发布公告称,FDA已将SBLA审查的目标日期延长3个月,至2022年6月27日。BMS在公告中指出,FDA确定BMS对一项信息请求的书面回复构成了重大修订,需要更多的时间对所提交的文件进行全面审查。

    百时美施贵宝血液学开发高级副总裁NOAH BERKOWITZ博士表示:“虽然我们不会在美国寻求这一适应症,但我们将继续在广泛的临床开发项目中评估REBLOZYL,以便为更多贫血患者带来这一重要的治疗选择。”

    REBLOZYL原本由BMS与ACCELERON制药公司合作开发,在默沙东于2021年11月完成115亿美元收购ACCELERON之后,REBLOZYL现在由BMS与默沙东共同开发和商业化。REBLOZYL是获得监管批准的第一款用于治疗Β-地中海贫血、极低/低/中危骨髓增生异常综合征(MSD)相关贫血的红细胞成熟剂(EMA)。在符合资格的患者群体中,REBLOZYL代表了一个重要的治疗类别。需要指出的是,在需要立即纠正贫血的患者中,REBLOZYL不适用于作为红细胞输注的替代品。

    REBLOZYL的活性药物成分为LUSPATERCEPT,这是一种首创的(FIRST-IN-CLASS)红细胞成熟剂(EMA),可调节晚期红细胞的成熟。LUSPATERCEPT是一种可溶性融合蛋白,由人IGG1的FC结构域与激活素IIB型受体(ACTRIIB)胞外结构域融合而成,作为一种配体陷阱,通过靶向结合可调节晚期RBC成熟的转化生长因子(TGF)-Β超家族的特定配体,减少SMAD2/3信号通路的激活,改善无效RBC的生成,促进晚期RBC红细胞的成熟,提高血红蛋白水平。

    非输血依赖型(NTD)Β地中海贫血是一个术语,用于描述不需要终生定期输注红细胞(RBC)以维持生存的患者,尽管他们可能需要偶尔或稍频繁输注,通常是在规定的时间段内。NTD Β地中海贫血患者会经历慢性贫血和铁过载,这可能导致一系列的临床并发症,迫切需要治疗方案。关键2期BEYOND研究数据显示,在NTD Β地中海贫血成人患者中,无论基线血红蛋白水平如何,REBLOZYL均能够提高患者血红蛋白水平,同时改善了患者生活质量。

    在美国和欧盟,REBLOZYL用于NTD Β地中海贫血成人患者治疗贫血的SBLA和II类变更申请,均基于关键2期BEYOND研究的安全性和疗效结果。BEYOND是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心2期研究,在145例非输血依赖性(NTD)Β地中海贫血成人患者中开展,旨在评估REBLOZYL相对于安慰剂的疗效和安全性。该研究分为筛查期、双盲治疗期(0DBTP)、治疗后随访期(PTFP)。该研究入组的患者,年龄≥18岁、患有Β地中海贫血或血红蛋白(HB)E Β地中海贫血、在随机分组前24周内输注了≤5个红细胞(RBC)单位,平均基线HB≤10.0克/分升(G/DL)。

    研究中,145例患者以2:1的比例被随机分组,接受每3周一次皮下注射REBLOZYL(1MG/KG[滴定至1.25MG/KG])或安慰剂,治疗持续≥48周。2组患者继续接受最佳支持护理(BSC),包括RBC输注和铁螯合剂治疗。主要终点是:从第13-24周开始的连续12周内,在没有输注RBC的情况下,平均血红蛋白从基线水平增加1.0 G/DL。次要终点包括:第1-24周内保持无输注的患者比例、血红蛋白水平从基线至第13-24周平均增加≥1.5 G/DL的患者比例、NTD Β地中海贫血患者报告结果疲劳和虚弱(NTDT-PRO T/W)评分的平均变化(得分越高反映生活质量[QOL]越差)。

    2021年6月公布的结果显示,主要终点方面:REBLOZYL治疗组有77.1%(N=74/96)的患者达到主要终点,安慰剂组为0%(N=0/49),数据具有统计学显著差异(P<0.0001)。在平均基线HB<8.5G/DL的患者中,REBLOZYL治疗组有72.7%(N=40/55)的患者达到主要终点,安慰剂组为0%(P<0.0001);在平均基线HB≥8.5G/DL的患者中,REBLOZYL治疗组有82.9%(N=34/41)的患者达到主要终点,安慰剂组为0%(P<0.0001)。

    关键次要终点方面:(1)REBLOZYL治疗组有52.1%(N=50/96)的患者实现第13-24周期间平均HB水平较基线增加≥1.5G/DL,安慰剂组为0%(P<0.0001)。(2)在第1-24周,REBLOZYL治疗组有89.6%的患者保持无输注,安慰剂组为67.3%(P=0.0013)。(3)患者报告的生活质量结果(疲劳和虚弱)的改善也与血红蛋白增加相关。

    安全性方面,发生在≥5%患者中的任何级别最常见治疗期间出现的不良事件(TEAE)为骨痛(REBLOZYL组 VS 安慰剂组:36.5% VS 6.1%)、头痛(30.2% VS 20.4%)和关节痛(29.2% VS 14.3%)。在接受REBLOZYL治疗的患者中,没有报告恶性肿瘤或血栓栓塞事件。(生物谷BIOON.COM)