肥胖是心脏病发生的独立危险因素，但在心衰患者中，肥胖者的预后较非肥胖者反而更好，这被称为“肥胖悖论”，其机制尚不清楚。
近期，美国贝勒医学院孙正教授和张丽蕾教授团队与阜外医院宋江平教授团队合作在CIRCULATION的一项研究发现，生物钟在肥胖悖论中起着关键作用。
作者表示，该研究为心衰肥胖悖论提供了一个可能的解释，也从时间治疗学角度为治疗心衰提供了新思路：在睡眠时段促进脂肪酸氧化而在觉醒时段促进糖利用，进而保护心脏。
生物钟调节生物体的生理生化和行为的昼夜节律。REV-ERB Α/Β 是分子生物钟的重要组成部分，其相应的激动剂或抑制剂在睡眠、情绪异常以及代谢紊乱等动物病理模型中具有治疗效果。研究使用了REV-ERB Α/Β心肌特异性敲除（REV-CKO）小鼠结合多组学分析。
REV-CKO小鼠心脏发育正常，在2个月时心功能与正常小鼠无异。但随着年龄的增长，REV-CKO小鼠出现心脏收缩功能障碍，心脏扩张，并最终在6~8个月时死于心衰。分析显示，在野生型小鼠心脏中，脂肪酸代谢相关的基因呈现昼夜波动，且大部分基因的表达峰值出现在黄昏时分，但是REV-CKO小鼠心脏中这些基因表现持续性的低表达。
与之相反，葡萄糖代谢相关的基因虽然在野生型小鼠心脏中昼夜间呈现相对恒定的表达，但是却在REV-CKO小鼠的心脏中获得较大昼夜波动，且其中大部分基因的表达峰值出现在黎明时分。
研究人员推断，REV-ERB在小鼠心脏的心肌细胞中能够在白天促进脂肪酸氧化代谢，而在夜晚抑制心脏对葡萄糖的摄取利用。而REV-CKO小鼠之所以会出现心衰，可能是由于其心肌细胞脂肪酸氧化功能障碍，迫使其过度依赖于产能效率低的糖酵解，造成心脏能量供应不足，而出现心力衰竭。
据此，研究人员猜想，或许可以通过激发REV-CKO小鼠心脏脂肪酸氧化代谢来减缓其对糖酵解的依赖，进而改善心脏的供能状况和收缩功能。
于是，他们尝试了高脂饲料，希望通过提高食物中的脂肪供给，为心脏氧化代谢提供底物并激发心脏氧化代谢功能。有趣的是，高脂高蔗糖饲料可以改善小鼠的心功能，而高脂无蔗糖饲料并无改善。由于两种饲料提供给小鼠的饮食来源的脂肪是等量且同类的，研究人员认为饮食来源的脂肪的超量供给并不具有心脏保护作用。
通过进一步比对两种高脂饲料对小鼠产生的影响，他们发现其中最明显的差异是高脂高蔗糖饲料导致显著的肥胖和胰岛素抵抗，而高脂无蔗糖饲料效果不大，因此肥胖和胰岛素抵抗或许对心脏有保护作用。
更有趣的是，高脂高蔗糖饲料喂养的REV-CKO小鼠心脏中的脂肪酸氧化基因表达只在白天（睡眠时段）较常规饲料组有所升高，晚上则与常规饲料无异。
除了觉醒时来自食物的脂肪，睡眠时脂肪组织水解产生的游离脂肪酸是心脏氧化代谢的重要底物。
高脂高蔗糖饲料在造成小鼠肥胖的同时也为脂解作用产生游离脂肪酸提供了脂肪储备，而胰岛素抵抗促进脂肪水解产生游离脂肪酸。这两个因素联合在一起为心脏在睡眠期间提供燃料，提高了REV-CKO小鼠心脏脂肪酸氧化代谢水平，改善了REV-CKO小鼠的心功能。
研究团队还利用人体心脏标本探究了分子生物钟类型与扩张型心肌病的关系。结果显示，心脏中分子生物钟表达模式异常的扩心病患者，心脏扩张更为显著。
研究人员表示，这项研究具有三个临床意义。首先，发现心脏昼夜节律与心脏扩张的严重程度相关。第二，肥胖和胰岛素抵抗，这两个长期被认为是导致心力衰竭的临床危险因素，却可以起到保护作用。最后，通过药物控制脂肪酸和糖代谢可以改善病情，但重要的是给药与相应代谢途径的内在昼夜节律一致。
研究人员强调，该研究突出了时间疗法的重要性，即根据昼夜节律安排药物治疗，不仅在这项研究中如此，对许多其他药物也是如此，在安排用药时将昼夜节律考虑在内是非常重要的。（来源：中国循环杂志）