近几十年来，儿童肿瘤的治愈率已增加至约80%。但在发达国家，肿瘤仍是一岁以上儿童疾病相关的首要死因。即使幸存，很多儿童仍需承受手术、化疗及放疗的长期后遗症，包括精神障碍、器官毒性以及继发肿瘤等。
儿童肿瘤在组织病理学和分子亚型方面都和成人肿瘤不同，阐明儿童肿瘤完整的遗传特征，对开发出更精准、更少伤害的疗法非常重要。
2018年2月，德国海德堡霍普儿童癌症中心的STEFAN M. PFISTER 教授领衔的联合研究团队在NATURE上发表题为THE LANDSCAPE OF GENOMIC ALTERATIONS ACROSS CHILDHOOD CANCERS的文章。通过对24种不同分子类型的儿童（或青少年/青壮年时期）的肿瘤进行基因组改变的综合分析，在突变频率和显著突变基因方面，发现了一些与成人肿瘤显著不同的差异。并解析了儿童肿瘤在突变信号、胚系突变、结构及拷贝数变异、潜在药物靶标等方面的主要特点，发现了149个推定的肿瘤基因。结果显示：
2. 儿童肿瘤常由单一基因驱动，研究显示有大约57%的肿瘤包含这种单一基因驱动的突变，此外还发现有大约7.6%的肿瘤与遗传自双亲的突变相关；
3. 与成人肿瘤相比，儿童肿瘤中的相关基因突变差异较大，研究中大约只有30%的基因突变一致性；
4. 有一半的肿瘤所包含的突变都有相对应的，或已经存在，或正在研发中的靶向治疗药物。
该研究整合了多个来源的全基因组和全外显子组测序数据集，得到一个泛癌队列，包含914名患者的961例肿瘤样本，95%患者诊断时间为18岁及以下，另5%为25岁及以下。中枢神经系统肿瘤是此次分析的重点。
儿童肿瘤的体细胞突变频率整体比成人肿瘤低14倍（每MB 0.13 VS 1.8）。超突变（每MB的突变数10以上）只发生于MSH6或PMS2有双等位基因突变的H3.3或H3.1 K27野生型的高级别胶质瘤。
此外，MSH2、MSH6或PMS2单等位基因突变的K27野生型高级别胶质瘤突变频率也较高。探讨这些高突变肿瘤是否对免疫检查点抑制剂有反应，将具有重要临床意义。
突变信号，可能反映了生化角度的细胞进程，已在肿瘤中得到了很深入的探究。此次儿童肿瘤研究识别了已知的16种突变信号及一种新信号P1，P1表现为CCC/CCT背景中C>T突变增加，主要在一些非典型畸型横纹肌样肿瘤和一例室管膜瘤中出现。信号16主要出现在纤维性星形细胞瘤，信号18（与氧化DNA损伤、C>A颠换有关）主要出现在成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤和其他一些有多个结构变异的肿瘤。信号3、8、13与染色体碎裂和TP53突变有关，尤其是有TP53胚系突变的SHH亚组的成神经管细胞瘤、肾上腺皮质癌和横纹肌肉瘤。这三种信号在较高基因组不稳定（较多结构变异）的肿瘤类型中更多见。
肿瘤遗传易感性基因的胚系突变。该图总结了（A）每种肿瘤类型中，有一个致病性胚系突变的患者的比例;（B）根据涉及的样本数量对突变基因排序;（C）肿瘤易感性基因相关的细胞进程;（D）经发病率校正后的胚系突变的频率、估计的可能与遗传倾向性相关的儿童肿瘤的总比例。
从致病性的胚系突变来看，本研究显示，约7.6%的儿童肿瘤有遗传倾向性（经发病率校正后，该比例为6%）。最为常见的是肾上腺皮质癌（50%）和伴亚二倍体的急性B淋巴细胞白血病（28%），其次是K27野生型高级别胶质瘤、非典型畸形横纹肌样肿瘤、SHH亚组的成神经管细胞瘤、视网膜母细胞瘤（每种约15-25%）。
胚系TP53突变，有高度临床重要性，估计在1.5%的儿童肿瘤患者有，单个肿瘤类型中有超过10%。胚系突变多与DNA错配修复和双链断裂修复基因有关。这两组都有临床意义，如，错配修复缺陷患者可为免疫检查点抑制剂的候选者。
从体细胞角度，研究发现了77个显著突变的基因（SMG），最常见类别是表观修饰相关的基因，其次是转录调控和MAP激酶相关基因。与胚系突变不同的是，TP53是所有SMG中唯一的DNA修复基因，而成人肿瘤有9%的SMG属于这一类。此外，PI3K相关的SMG是成人肿瘤中最常见的，但儿童肿瘤只有3%。47%的儿童肿瘤有至少一个驱动的SMG，其中，大多数肿瘤（57%）只有一个驱动的SMG。校正发病率后，儿童肿瘤最常见的SMG为TP53、KRAS、ATRX、NF1和RB1。
与成人肿瘤相比，儿童肿瘤中显著突变的基因。该图总结了24种儿童肿瘤类型及该泛癌队列中，77个显著突变基因有非沉默突变的肿瘤样本百分比。
研究者们还探讨了潜在的药物靶标，共发现了59个基因对应的453个潜在药物靶向事件（PDE）。BURKITT’S淋巴瘤和纤维性星形细胞瘤中多见，而在室管膜瘤或肝母细胞癌中则没有检测到。涉及的通路包括RTK/MAPK信号、转录调控、细胞周期调控、DNA修复等。经发病率校正后，所有原发性儿童肿瘤约52%有已经存在或正在研发中的靶向治疗药物。最常影响的是MAPK信号通路和细胞周期调控通路。尤其值得注意的是，相同患者的原发和复发肿瘤所对应的PDE通常不同。所以当考虑个体化治疗时，需要收集当前肿瘤的信息。
儿童肿瘤中的潜在药物靶向事件。该图总结了（A）有潜在药物靶向事件的原发肿瘤的比例及对应的生物学通路、以及（B）根据发病率进行标准化后，有潜在药物靶向事件的患者比例。
值得注意的是，当天NATURE还背靠背发表了由美国ST JUDE儿童研究医院华人科学家ZHANG JINGHUI课题组完成的题为PAN-CANCER GENOME AND TRANSCRIPTOME ANALYSES OF 1,699 PAEDIATRIC LEUKAEMIAS AND SOLID TUMOURS的论文，利用类似的研究方法分析了1,699例小儿白血病和颅外实体瘤的基因组、外显子组、转录组，鉴定出了142个上述肿瘤中的驱动基因，其中只有45%与在类似的成人癌症研究中的发现一致，而拷贝数变异与结构变异是上述肿瘤中的主要事件，大约占62%。
总之，该研究为儿童肿瘤研究提供了前所未有的数据资源，两篇论文开启了儿童肿瘤泛基因组学研究。这些研究发现鼓舞人心，因为本队列中7-8%的儿童携带有一个明确的易感性相关的胚系突变、近50%的儿童原发肿瘤有潜在可以被靶向的遗传事件，很多治疗靶点的药物已经存在或者已经在研发途中了，对未来临床试验设计有指导意义，分层靶向治疗将变得很有希望。
同时，研究体现了儿童肿瘤的遗传倾向性，需要系统地考虑遗传咨询，尤其是对于有提示的高风险因素的患者。此外，研究还揭示了儿童肿瘤和成人肿瘤有很大的差异，在今后需要对儿童肿瘤进行作用机制驱动的药物研发。