血友病（HAEMOPHILIA）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病[1,2]，根据流行病学推算中国约有12万血友病患者。近年来，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）血栓止血诊疗中心杨仁池教授和张磊教授团队负责中国血友病患者注册登记工作，中国现已累计登记血友病患者大约4万例左右。该疾病可以分为血友病A和血友病B，前者为遗传性凝血因子Ⅷ缺乏，后者为遗传性凝血因子Ⅸ缺乏，分别是由F8及F9基因突变导致。血友病可以分为轻型、重型和中间型，以自发性出血或者小创伤后过度出血为主要表现。重型血友病患者以自发性关节及肌肉出血为典型表现，反复出血可以导致患者肢体残疾，失去工作能力甚至生活自理能力[1,2]。此外患者可以发生严重出血而危及生命，如消化道大出血、颅内出血或者颈部出血等。血友病的临床标准治疗方式为凝血因子替代治疗，但需终生治疗，给患者和家庭以及社会带来沉重的经济负担。因此，如何治愈该疾病是世界科学家们不懈追求的目标。目前，基因治疗成为可能治愈血友病的最前沿新技术。
图1A：载体衍生FIX:C水平 图1B：基因治疗后一周内FIX:C水平变化。注：图中7例患者载体输注前未接受FIX产品输注。因此，检测FIX:C水平反应基因治疗后疗效。图中红色虚线代表40IU/DL，为血友病的诊断阈值。
FIX:C的提高也带来了显著临床获益，患者基因治疗前后中位年化出血率（ABR）分别为12（IQR 7-41）及0（IQR 0，0）（P=0.0092）；基因治疗前后中位靶关节数分别为1.5（IQR 0.8-2.3）及0（IQR 0，0）（P=0.0031）；基因治疗前后中位FIX药物输注次数分别为53.5 （IQR 38-74） 及 0（IQR 0，0）（P
本研究也展现了基因治疗载体BBM-H901的安全性，整个随访过程中无3-4级不良事件（AE）发生。载体相关AE中，1例患者在治疗后的发热可能与载体相关，另1例患者在治疗后发生无症状的转氨酶增高，并伴随FIX:C降低，该患者末次访视FIX:C稳定在11.8IU/DL。
同时，本研究提示，ALT/AST曲线下面积与疗效相关。单细胞测序发现疗效欠佳组患者中细胞免疫水平显著增高，而本研究创新性地采用预防性糖皮质激素治疗，可以明显下调细胞毒T细胞比例，促进调节性T细胞（TREG）的活化，显著抑制抗原递呈细胞（APC）的功能。
综上所述，该研究作为中国首个利用肝靶向AAV载体，治疗血友病B的临床研究，证实了该基因治疗载体在中国人群中的安全性和有效性，其能够实现对血友病B的长期有效治疗，并显著缓解相关并发症的发生。首次将载体输注前预防性应用糖皮质激素纳入基因治疗研究中，在证实该治疗策略安全性和可靠性的同时，也显著提高基因治疗的安全性，降低了因药物引起免疫反应的发生，增加了患者的获益。作为中国第一项基因治疗药物临床研究成果，其将为今后系统给药基因治疗药物临床应用提供可靠的基础和理论支持，对于推动我国基因治疗药物研发和临床转化具有重要的指导意义。END
张磊教授现任职于中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）副所院长，国家血液系统疾病临床研究中心副主任，实验血液学国家重点实验室副主任，中国医学科学院基因治疗重点实验室主任，天津市血液病基因治疗重点实验室主任；杨仁池教授现任职中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）血栓止血诊疗中心主任，肖啸教授曾任职华东理工大学，现为信念医药公司创始人，三位教授为该论文共同通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）薛峰主任医师、李慧媛副研究员、刘葳副主任医师及华东理工大学吴侠副教授为该论文共同第一作者。