现今在癌症临床治疗上所面临最大的困境之一，便是癌症药物在发挥疗效的同时也对病患的正常细胞造成伤害，导致病患产生不同程度的不良反应。除了造成病患在身体上的不适与生活品质的下降外，在严重的时候，病患甚至需要被迫停止治疗。进而导致病情的延误。因此发展具有疗效又不会产生高度副作用的治疗方式一直都是科学家的首要目标。
近日，在最新一期NATURE CANCER期刊上发表的论文指出，新合成、可口服的小分子药物ERX-41可以借着与新发现靶标LIPA的结合，升高细胞内质网压力（ER STRESS），造成癌细胞的死亡，但在正常细胞与老鼠身上却几乎不产生毒性。
以极具侵略性的三阴性乳腺癌（TNBC）为模型，以新一代蛋白质组学（NGP）的方法，研究人员发现ERX-41与LIPA结合时会减少内质网内许多与蛋白质折叠相关的蛋白质表达，进而加剧内质网压力。许多侵略性癌细胞由于需要应付大量细胞复制需求等因素，其基础内质网压力较正常细胞来得高出许多，因此ERX-41所额外增加的内质网压力超出细胞所能负荷的范围，进而导致癌细胞的死亡。由于正常细胞内原本的内质网压力较低，ERX-41所额外引起的压力多在正常细胞能够承受的范围内，因此ERX-41不会造成正常细胞的死亡。
通过药物动力学的研究，研究人员发现ERX-41可以口服的方式进入体内循环。在每日10 MG/KG的口服剂量下，ERX-41可以显著地减少三阴性乳腺癌在小鼠上的生长速度与肿瘤重量。另外，LIPA蛋白质也被发现大量表现在许多三阴性乳腺癌患者身上，且与病患较低的总存活率相关。除了三阴性乳腺癌外，研究人员也发现在老鼠模型中，ERX-41在ER阳性乳腺癌或是卵巢癌上也有类似的效果。
“癌细胞内升高的内质网压力就像是它们的阿克琉斯之踵。这项发现代表了一个创新的方式来攻击许多侵略性癌症的弱点，这是相当振奋人心的，”研究负责人之一的GANESH V. RAJ博士说道，“我们关键的结果在于发现LIPA为新的靶点以及它在蛋白质折叠上从未被发现的角色。借着以ERX-41靶向LIPA来破坏癌细胞内蛋白质折叠，造成内质网压力上升与细胞死亡。我们的发现显示这项口服药物可能具有良好的治疗指数（TI），可以被应用在那些只有少数治疗选项的侵略性癌症上。”
此项研究由ETIRARX公司的科研团队所领导，目前已经完成所有需要的临床前研究，计划在2023年第1季度开始临床试验。ERX-41有望成为杀死具有耐药性侵略型癌症的“FIRST-IN-CLASS”口服疗法。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。