扩散型内因性脑桥神经胶质瘤（DIPG）与脊髓弥漫性中线胶质瘤（DMG）是恶性程度非常高的致命肿瘤。这两类肿瘤由中枢神经系统中支持性的神经胶质细胞发展而来，成人中极为罕见，主要发生在儿童，占了儿童中枢神经系统肿瘤的10%。由于进展快，确诊后平均预期生存时间只有10个月，5年生存率不到1%。
对于DIPG或其它DMG，目前唯一确立的治疗方法是用放疗做姑息治疗，迄今尚无细胞毒性（如化疗）或靶向治疗能改善患者的预后。在过往的研究中，研究人员发现具有H3K27M突变的神经胶质细胞表达较高水平的GD2。靶向GD2的CAR T治疗在具有H3K27M突变的DMG临床前模型中也展现了很好的抗肿瘤效果。因此，GD2-CAR T或许是潜在的DIPG或其它DMG治疗方法。不过这类肿瘤所处的位置特殊，使用CAR T治疗在安全性上颇具挑战性。
2022年2月7日，斯坦福大学的MACKALL研究组与MONJE研究组合作在NATURE上在线发表了题为GD2-CAR T CELL THERAPY FOR H3K27M-MUTATED DIFFUSE MIDLINE GLIOMAS的论文，描述了DIPG或脊髓DMG中GD2-CAR T临床试验的前四位受试者的数据。研究显示四位病人中有三位在临床表现与影像学上有改善，毒副作用主要局限在肿瘤所在位置，通过强化的支持治疗也可以控制。这些初步的结果显示GD2-CAR T在治疗H3K27M突变阳性的DIPG或DMG肿瘤非常有希望。
整个一期临床试验主要目的是验证GD2-CAR T生产的可行性、安全性与人体耐受程度，确认最大可耐受剂量或为二期临床试验确立推荐剂量。评估药物的临床活性是次要目标，生物标记物研究则是探索性质。论文只涉及接受第一个剂量级别CAR T（10^6 CAR T细胞每千克体重）的四位患者，包括年龄在5~25岁的3位DIPG患者与1位脊髓DMG患者。其中脊髓DMG患者在CAR T细胞生产期间肿瘤快速进展，无法纳入临床试验，通过同情用药方式接受了治疗。
四名患者都通过IV接受了第一次CAR T治疗。一位14岁的DIPG女性患者接受治疗一个月后MRI影像显示肿瘤扩大，三个月后死于疾病进展。另外三位患者在治疗后都有改善。其中一位5岁的DIPG患者在首次CAR T治疗两周后长期恶心症状消解，身体右侧肌肉张力改善，包括能更好地伸展手指。伴随这些临床改善的同时，患者中脑在MRI上的影像异常也减少了。
由于DIPG与脊髓DPG患者的肿瘤位置特殊，CAR T治疗的安全性是研究人员特别关注的。CAR T可能在已经因癌症肿大的脑干区域进一步引入炎症导致的水肿。为此，研究人员特别关注了CAR T在中枢神经系统病灶位置的炎症反应，称之为肿瘤炎症相关的神经毒性（TIAN）。
四位患者都出现了CAR T治疗普遍存在的细胞因子释放综合征（CRS），通过白细胞介素6单抗等药物治疗缓和。ICV注射CAR T后的CRS普遍比最初IV注射CAR T更轻，或许与局部用药有关。受试者也出现了TIAN，表现包括暂时的已有神经系统症状加重、脑干水肿导致颅内压升高等，这些在试验中也通过积极的支持治疗得到控制。
在生物标记物探索中，通过QPCR研究人员发现GD2-CAR T细胞在血液中有明显的扩增，程度与过往血液瘤中的CAR T类似。GD2-CAR T细胞也能在脑脊液中被发现，特别是在ICV输入后。一些与CRS相关的细胞因子，如白细胞介素6等在IV注射后要高于ICV注射，与二者在CRS上的严重程度差异吻合。未产生应答的那位患者脑脊液中存在较高水平的免疫抑制性细胞因子。该患者肿瘤内也有更多的髓系细胞，进一步的单细胞测序还发现她在治疗前有更高的干扰素与PD1信号通路激活等特征。这些可能都影响了该患者的临床反应。
综合全文，在这个一期试验的第一个剂量梯度阶段，研究人员展示了为H3K27M突变阳性的DIPG或脊髓DMG患者生产、使用自体GD2-CAR T治疗是可行的。非常重要的是虽然受试者出现了CRS与TIAN等毒性反应，但都通过支持治疗得到控制。在试验中并未出现非肿瘤位置的机理性毒性，如未发生神经母细胞瘤GD2单抗治疗里常见的神经病变。这些发现意味着针对中枢神经系统肿瘤的CAR T治疗在安全性上是可控的。研究中对相关毒副作用的控制经验对未来的临床试验也有借鉴意义。
虽然是初步的临床试验，受试者人数有限，但4位患者中3位在治疗后出现影像学与临床改善，仍然是非常积极的信号。患者在神经系统功能上的改善意味着DMG这类弥漫性的肿瘤更多是“打断”而非彻底破坏神经回路。因此靶向肿瘤细胞的治疗方法有希望为患者带来实质的功能性改善。
总之，这项研究为进一步优化GD2-CAR T来治疗DIPG与脊髓DMG这类最致命的癌症之一提供了宝贵的经验。相关的临床试验也会继续在H3K27M突变阳性的DIPG或脊髓DMG患者中进行，确认最佳剂量、用药方式与有效性。