精神分裂症（SCHIZOPHRENIA）是一种极具破坏性的精神疾病，不仅给患者带来严重痛苦，也带来了巨大的社会和经济负担。精神分裂症患者具有阳性症状（妄想、思维和言语紊乱）、阴性症状（缺乏情感、无社会性和动机缺乏）和认知功能障碍等三大症状。
精神分裂症具有相当大的异质性，一般认为遗传与环境因素在其发病机制中都起到了重要作用。但是，具体哪些基因和什么样的环境因素之间相互作用能导致精神分裂症，仍然是该领域的一个重大难题。正因如此，目前上市的药物只是治标，无法真正全面地缓解三大症状，从而达到治疗的作用。
随着对精神分裂症认识的不断加深，目前专家们开始接受所谓“双重打击”的假说，即某种遗传因素(G)和环境风险因子(E)的相互作用，最终导致了精神分裂症的发病。该假说的难点是找到精神分裂症遗传基因和环境风险因子的组合(G×E)。
近日，在一项发表于CELL子刊ISCIENCE杂志的研究中，清华大学鲁白教授领导的团队提出，脑源性神经营养因子(BDNF)基因的一个亚型和发育中个体所受的伤害性环境压力相互作用，是导致精神分裂症的一对G和E的特殊组合。基于此组合，研究团队开发了一种全新的精神分裂症动物模型，并在此模型验证了两种潜在药物的治疗策略。
临床流行病学和全基因组研究表明，BDNF基因（BDNF）与精神分裂症发病密切相关，但其在精神分裂症中起效的具体分子机制尚未明确。其中一个最主要的原因是，BDNF具有复杂且罕见的基因结构，共有9个启动子，可分别启动其下游9个非编码外显子，并通过可变性剪接的方式连接到第10个编码BDNF蛋白的外显子上。
也就是说，在动物（人）的大脑中，一共有9种不同的BDNFMRNAS，但只编码同一种 BDNF 蛋白。究竟哪一种BDNFMRNA是精神分裂症的关键遗传因素？鲁白团队经过多年努力，用基因敲除技术将9个BDNFMRNAS中与大脑疾病最相关的4个分别敲除，构建了4种小鼠模型（BDNF-E1、BDNF-E2、BDNF-E4和BDNF-E6）。
在本项研究中，鲁白实验室发现，敲除第6个BDNFMRNA，即BDNF-E6的缺陷，很可能是“双重打击”中的“第一次打击”（G）。而发育过程中的常见的造成环境紧张的因素，如产后缺氧和断奶后社交隔离，可能是精神分裂症的“第二次打击”（E）。
通过诸多行为学检测手段，如旷场实验（检测小鼠在新异环境中的自主行为、探究行为和紧张度）、三箱社交实验（检测小鼠的社交能力和对新社交对象的偏好）、前脉冲抑制实验（检测小鼠的感觉运动门控功能）、水迷宫（检测小鼠的学习记忆能力）等，研究团队观察到对人类精神分裂症有警示意义的现象:单独的BDNF-E6缺陷或者单独的早期发育过程中的紧张，都不足以引起精神分裂症的相关症状。
而只有两者的结合，即在BDNF-E6缺陷的小鼠发育过程中出现产后缺氧和断奶后社交隔离，才能造成类似精神分裂症的行为。该实验首次证明基因和环境对于精神分裂症症状的产生缺一不可，并找到了一对造成精神分裂症的关键基因（BDNF-E6）和环境（产后缺氧和断奶后社交隔离）因素。
进一步研究表明，上述提及的两种环境风险因素，即产后缺氧和断奶后社交隔离，均会导致小鼠血清中应激激素皮质酮（CORTICOSTERONE）水平的上升。那么，给BDNF-E6缺陷小鼠长期服用皮质酮，能否取代压力刺激，诱导类精神分裂症行为呢？
果然，BDNF-E6缺陷小鼠即使不用缺氧或社交隔离，在长期用皮质酮处理时，也可以表现出明显的前脉冲抑制（PPI）缺陷和社交功能障碍。与之相反，野生型小鼠即使长期服用皮质酮，也不能诱发上述障碍。因此，BDNF-E6缺陷小鼠和皮质酮处理，可以成为一种简化且有效的精神分裂症小鼠模型。上述工作比较全面的展示了精神分裂症的各类表征，也在一定程度上模拟了精神分裂症的发病机理。
▲只有在BDNF-E6缺陷的小鼠发育过程中出现产后缺氧和断奶后社交隔离，才能造成类似精神分裂症的行为（图片来源：参考资料[1]）
最后，鲁白教授团队还探讨了该模型是否可以用于药效学研究。他们发现模型小鼠注射TRKB 激活性抗体后，可以激活脑内BDNF-TRKB信号通路，并有效地缓解模型小鼠的精神分裂症行为，提示BDNF是导致精神分裂症的一个相关基因。
此外，腹腔注射皮质酮拮抗剂米非司酮（RU-486），也可翻转BDNF-E6缺陷小鼠中由于压力刺激而产生的行为缺陷，提示环境压力刺激通过升高体内皮质酮水平，与BDNF基因缺陷一起诱导精神分裂症的发病。未来还需要通过临床试验验证，在该模型上的药物实验能否预测在精神分裂症患者上的疗效。
这项工作对于精神分裂症的机理研究，临床诊断及相关药物开发，均具有积极意义。首先，这一系列的工作确立了精神分裂症中至少有一个亚型，是由于BDNF-TRKB 信号通路的缺陷和发育中的环境压力刺激共同造成的，揭示了一种新的发病机制。
其次，在临床上可以通过检测血液中BDNF表达量的降低或皮质酮含量的升高，对精神分裂症及其亚型的诊断，提供一个新的思路。基于此，可以开发出一种新型的患者选择策略，更精准更高效地进行临床试验。
最后，该工作也为这一类患者提供了增强TRKB 信号通路和阻断皮质酮升高等两种可能的治疗方案。
论文的通讯作者是清华大学药学院鲁白教授，清华大学生命学院2014级已毕业博士生陈燕惠是该文章的第一作者，药学院2018级博士生李尚锦、2017级博士生张天一为本文的共同第一作者。首都医科大学杨锋教授参与了该工作。本研究工作得到了国家自然科学基金委等相关机构的经费资助。
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