日前，MIRUM PHARMACEUTICALS公司在欧洲的一场科学会议上公布了旗下治疗ALAGILLE综合征的药物MARALIXIBAT的相关临床数据，这些数据表明MARALIXIBAT在改善患儿的无事件生存期、瘙痒症状、生长状况以及健康相关生存质量等方面取得了良好疗效，展示了这款药物在儿童患者群体中的临床潜力。
ALAGILLE综合征（ALGS）是一种由JAG1或NOTCH2基因突变所导致的常染色体显性疾病，其临床特征涉及多个器官系统，如肝脏、心脏、血管、骨骼、颅面和眼部，不同症状具有不同的表型外显率。临床上，ALAGILLE综合征患者的主要病症包括严重的胆汁淤积和瘙痒。
MIRUM公司的主研药物LIVMARLI（MARALIXIBAT）是一种回肠胆汁酸转运体抑制剂，用于治疗1岁及以上ALAGILLE综合征患者的胆汁淤积性瘙痒症。今天药明康德内容团队将整理总结该公司所发布的相关临床数据与读者分享。
会上，BETTINA HANSEN博士作为发言代表发布了她和全球ALAGILLE联盟（GALA）研究组独立进行的分析结果，其中，GALA研究组综合了针对ALGS所建立的全球最大的疾病自然史临床数据库。该分析使用来自MARALIXIBAT临床研究（N=84)）的六年随访数据评估了首发事件，并将其与GALA临床数据库中的疾病自然史对照队列进行了比较，事件定义为肝移植、胆道改道手术、失代偿事件（需要治疗的腹水或静脉曲张出血）或者死亡。其他分析包括无移植生存以及一些敏感性分析和亚组分析，以确认研究结果的稳健性。分析表明，MARALIXIBAT治疗后患者6年无事件生存率显著提高：P值HR：0.305，95% CI：0.189-0.491），无移植生存率在统计学上出现显著改善：P值HR：0.332，95% CI：0.197-0.559）。
研究者对MARALIXIBAT临床研究数据与长达6年的随访数据进行合并分析，以确定ALGS患者无事件生存和无移植生存的预测因素。76名患者符合该分析的纳入标准，研究者选用43个变量作为预测因子进行了测试。预测无事件和无移植生存的标志物包括第48周总胆红素和第48周血清胆汁酸的特定阈值。此外，从试验前到试验第48周，受试者瘙痒症状的改善也预示着无事件和无移植生存。在治疗开始六年后，分别有76%和79%接受MARALIXIBAT治疗的ALGS患者保持了无事件和无移植生存状况。这些数据凸显了潜在的预后标志物，这些标志物可能有助于为接受MARALIXIBAT治疗的患者提供医疗管理。
这项真实世界研究的目的是评估MARALIXIBAT在患有ALGS和胆汁淤积性瘙痒症儿童中的实际应用。三名ALGS患者参与了“MARALIXIBAT EXPANDED ACCESS PROGRAM”，他们有着多种临床表现。在MARALIXIBAT治疗过程中，研究人员使用临床搔刮量表来评估瘙痒（0-4，其中0=无，4=皮肤损伤、出血和疤痕明显），并在MARALIXIBAT治疗前几个月到治疗开始时以不同的时间间隔监测肝酶。数据表明，MARALIXIBAT治疗使得ALGS患儿的瘙痒状况得到显著、持久的改善。
该分析评估了长期MARALIXIBAT治疗对ALGS患者生长和营养状况的影响，ALGS患者通常表现出明显的生长缺陷，研究者分析了参与MARALIXIBAT的ICONIC研究（包括长期、开放标签的扩展研究）的ALGS患者的生长相关指标（身高和体重Z评分等）。该分析对所纳入的ALGS患者在试验前和试验开始后第204周进行了数据采集和评估。
该研究组对象根据身高和体重Z评分四分位数被分为四个亚组。研究数据显示，接受长期（长达四年）MARALIXIBAT治疗的ALGS患者从试验前到试验开始后第204周的身高显著增加（P=0.0004）。其中，试验前身高和体重Z评分最低的患者在身高和体重Z评分方面的改善最大，追增体重最多的个体在第48周也有最大的追增性身高增长（P= 0.0013)。该分析得出结论，接受MARALIXIBAT治疗的患者中，血清胆汁酸（SBA）阈值
对MARALIXIBAT治疗的响应与胆汁盐输出泵（BSEP）缺乏症患者健康相关生存质量的改善有关
与健康儿童相比，肝内胆汁淤积症患者的健康相关生存质量（HRQOL）较差，因此本项分析的目的是评估在试验第48周时，MARALIXIBAT治疗的响应状况对于BSEP缺乏症儿童HRQOL的影响，研究对象选取了参与2期INDIGO临床研究的部分儿童患者。
总体而言，出现血清胆汁酸治疗响应（定义为相对试验开始前降低＞75%，或从试验前到第48周降低至
总言之，对MARALIXIBAT治疗的响应具有明显改善肝内胆汁淤积症患者健康相关生存质量的潜力。
在ALGS患者对MARALIXIBAT治疗的反应与健康相关生存质量的改善有关
此项共分析评估了27名参与ICONIC研究的ALGS患者，他们每天接受剂量为380 G/KG的MARALIXIBAT治疗，并且一直持续到试验第48周，研究者比较了他们在试验开始前和第 48周的健康相关生存质量结果。对MARALIXIBAT的治疗响应定义为：从试验前到第48 周，ITCHRO（OBS）瘙痒评分降低至少1分。此外，研究者前瞻性地收集了儿童生存质量量表（PEDSQL量表、家庭影响量表和多维疲劳量表）并进行回顾性分析。在第48 周，共有20名患者（74%）符合MARALIXIBAT治疗响应的定义。
家庭影响量表：响应者得分提高了MCID的3倍以上（增加了16.8分）。
六项与睡眠相关的项目在响应者中表现出更大的变化（P
这些数据表明，在ICONIC研究的第48周，MARALIXIBAT对瘙痒状况的改善具有临床意义，并且与患者生存质量的改善相关。
大会上，MIRUM公司的研发部门负责人PAM VIG博士表示：“很高兴能有这个机会在ESPGHAN年会上分享我们在临床研究中所观察到的长期研究发现，多年来围绕MARALIXIBAT所积累的数据使得我们可以审慎地看待长期治疗目标，譬如患儿生长、移植率，以及临床结局的预测因素。”
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