作为最早有靶向药物可用的实体肿瘤，HER2阳性乳腺癌的靶向治疗，几乎就是癌症精准治疗发展的缩影，大分子的单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、还有抗体偶联药物们，基本就是你方唱罢我登场，各显神通战肿瘤。
靶向治疗的成功，可以说从各个方面完全改变了HER2乳腺癌
而能够被这些靶向治疗所惠及的，还有许多的HER2阳性早期乳腺癌患者，新辅助/辅助靶向治疗能有效降低复发或转移风险、改善长期预后，还不断有临床研究在尝试“百尺竿头，更进一步”。
可喜的是，国产靶向治疗药物也已经开始走在探索的最前列：近期，上海交通大学医学院附属仁济医院团队在著名期刊CLINICAL CANCER RESEARCH上，报告了一项国产HER2-TKI类药物吡咯替尼，用于新辅助阶段治疗的最新临床II期研究结果。
在这项名为NEOATP的研究中，吡咯替尼联合曲妥珠单抗，以及紫杉醇+顺铂化疗作为新辅助治疗方案，能使69.8%的患者达到病理学完全缓解（PCR），在疗效上达到甚至超越了国际最佳水平，有望成为新辅助治疗的全新优选方案[1]！
既往HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗方案中，疗效最好的还是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗“妥妥双靶”联合紫杉醇等化疗药物，临床研究报告的PCR率能达到40-55%[2-4]。
能够达到PCR的患者，长期的无复发生存和总生存率也相对较好[5]。所以进一步提高PCR率，就成了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的关键，毕竟还有一半的患者达不到PCR，预后不够理想呢。
继续提升疗效，当然还是要在靶向HER2上作文章，而用大分子曲妥珠单抗配合小分子TKI类药物进行“双靶向治疗”，就是值得探索的思路，此前拉帕替尼（LAPATINIB）就有过这类研究。
而在2020年报告的另一项临床II期研究中，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和现有化疗，新辅助治疗的PCR率达到了73.7%，表现非常出色[6]，但研究样本量偏小（N=19）且只在后半段使用了曲妥珠单抗，所以说服力还不是非常充分。
基于既往研究的情况，本次由仁济医院团队开展的研究，就将样本量扩大到53例，且纳入患者分期为II-IIIC期，吡咯替尼+曲妥珠单抗+双药化疗的新辅助治疗共进行4个周期，手术后接续标准辅助治疗，同时还开展生物标志物方面的分析。
全部53例患者中，仅有1例未能完成新辅助治疗和手术（因发生血栓事件），而37例患者达到了PCR，近90%的患者残余肿瘤负荷（RCB）为0/1级，这提示新辅助治疗在术前就成功消灭了大多数的癌细胞。
亚组分析显示，激素受体阴性患者接受新辅助治疗的PCR率显著更高（85.7%/59.4%, P=0.041），但患者是否合并PIK3CA突变与PCR率无显著相关性，这与此前拉帕替尼临床研究的数据不同（PIK3CA突变阳性患者PCR率仅28.6%）。
此外，患者的HER2/CEP17比值、平均HER2拷贝数均与PCR率呈正相关性，可以作为预测疗效的生物标志物，T细胞在新辅助治疗阶段的改变（如辅助/诱导T细胞比值变化）也有望预测疗效，而KI-67指数则无显著相关性。
在治疗安全性方面，发生最多的3-4级不良事件主要是腹泻、中性粒细胞和白细胞减少，虽然都未达到严重不良事件的标准，但患者在新辅助治疗期间，自评的食欲减退和腹泻表现较为明显，也对生活质量有一定的不良影响。
不过总体来看，吡咯替尼+曲妥珠单抗这对大分子和小分子的“双靶治疗”，确实取得了不俗的疗效，期待后续能有更大规模的随机对照临床研究，让吡咯替尼绽放出更亮眼的表现。