LANCET ONCOL 丨一项观察性队列研究：致病性或可能致病性种系 TP53 突变个体的癌症发病率、模式和基因型-表型关联
背景：李-佛美尼综合征（LI-FRAUMENI SYNDROME）主要由致病性或可能致病性种系TP53变异引起，是一种罕见的、具有可变外显率的癌症易感性综合征。从儿童期开始患癌症的风险非常高，包括在个人一生中患多种原发性恶性肿瘤的风险。我们旨在表征和量化具有致病性或可能致病性种系 TP53 变异的个体的癌症发病率、模式和基因型-表型关联。
方法：这项观察性队列研究是在国家癌症研究所 2011 年 8 月 1 日至 2020 年 3 月 24 日期间进行的基于转诊的纵向 LI-FRAUMENI 综合征研究中登记的 480 名致病性或可能致病性种系 TP53 变体携带者中进行的。
通过研究问卷获得个人和家族癌症病史数据，并通过医疗记录进行验证。根据功能丧失（LOF）和显性负效应（DNE）特性对变体进行分类。使用监测、流行病学和最终结果（SEER）1975-2017 注册表将与 LI-FRAUMENI 综合征相关的癌症发病率与普通人群进行了比较。癌症发病率使用家庭聚类 COX 回归模型和竞争风险方法进行评估。本研究已在 CLINICALTRIALS.GOV 注册，NCT01443468。
发现：LI-FRAUMENI 综合征患者任何癌症的发病率几乎是一般人群的24倍（标准化发病率 23.9；95% CI：21.9–26.0），儿童至 30 岁的相对发病率最高。50 岁以后的总体癌症发病率仍然是普通人群的 10.3（95% CI：7.9–13.2）倍。
在女性中，将乳腺癌视为一种竞争风险时，首次诊断出非乳腺癌恶性肿瘤的概率大大低于任何首次诊断癌症的概率（33.7 岁时分别为 24.4% [95% CI：19.6–30.5 ] VS 50.4% [43.5–56.5]）。
总体而言，与 NOTDNE_NOTLOF 和 DNE_NOTLOF 变体相比，DNE_LOF 和 NOTDNE_LOF 变体与第一次和第二次癌症的早期年龄相关。首次诊断为癌症的携带者从第一次癌症到第二次癌症的时间间隔较短。不管癌症发生的顺序如何，一些人在短时间内被诊断出多种癌症。
结论：这项研究增加了对具有致病性或可能致病性种系 TP53 变异的个体的癌症发病率和模式的理解。整合特定年龄范围的癌症发病率估计值、功能变异组的无癌生存率、降低风险的乳房切除术对女性癌症发病率的潜在影响，以及后续恶性肿瘤的数据，对于制定优化这些个体癌症筛查和管理的策略很重要。