前列腺癌代表了一种临床和生物学异质性疾病实体，包括不能导致发病或死亡的局部肿瘤到具有转移性和导致患者死亡的恶性肿瘤。在局部肿瘤类型中，治疗指南（如NCCN）对转移的风险因素提出了指导，如Gleason分级，血清前列腺特异性抗原（PSA）水平，和TNM阶段，这些因素（以及疾病特征和预期寿命）可以被用来确定根治方案或主动监控哪种才是更合适的策略。在复发/转移的环境中，前列腺癌工作组3（PCWG3）开发的前列腺癌的“疾病状态模型”为患者管理提供了一个有效的框架。该模型适当的将转移和去势的发展认为患者疾病过程中的不同事件，以及根
据疾病状态提供多种的治疗方案。（图1）
如今，FDA已经批准了多种方法用于治疗转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），包括阿比特龙、恩杂鲁胺、镭-223、sipuleucel-T、米托蒽醌、多西他赛和卡巴他赛以及随后更多的治疗方法。临床需要越过NCCN和PCWG指南提供的治疗框架，根据这些药物的各种治疗反应来考虑巨大的临床和生物异质性。随着这一过程的完成，晚期前列腺癌的不同亚型正在出现，并对患者的管理有直接的影响。在本篇文章中，笔者研究了转移性激素敏感性（mHSPC）和mCRPC，并列出了几种新类型的晚期前列腺癌。
经典的疾病状态模型认为mHSPC是一种统一的疾病实体，传统上的护理标准主要包括雄激素剥夺疗法（ADT）和一种促黄体激素释放激素（LHRH），添加或不添加抗雄激素治疗。在绝大多数患者中，初级的ADT达到了客观反应率（OR）和PSA反应，然而，反应的时间是不等的，包括从短至3-6个月到超过5年。
一些临床因素对接受ADT治疗的患者的预后结果有预测作用，如治疗后的最低点PSA水平和转移性疾病的程度。某回顾性分析实验表明，6-8个月的ADT治疗后，最低点PSA水平＜0.2ng/ml的患者中位生存期（os）是75个月，而最低点PSA水平>4ng/ml的患者os是13个月（P<0.001）。转移性肿瘤负荷，更广泛的定义是4个或更多的骨转移和/或内脏转移，对mHSPC患者的初级ADT治疗的结果有影响。例如，在先前的随机III期研究中，对于双侧切除术的mHSPC患者，广泛转移的患者比局限性的患者存活期低得多。（中位os，28.5mo vs 52.1mo，p<0.05）。
三项III期临床前瞻性实验已经研究了ADT+多西他赛化疗与单独使用ADT的结果（表1）。E3805（CHAARTED）实验前瞻性的将患者划分为局限性和广泛转移性。在广泛转移性的患者中，ADT+多西他赛在os上较单独ADT有明显的提高（中位os 51.2mo vs34.4mo，p<0.001）。相反的，在局限性的患者中，根据最近的随访结果，并没有明显的提高。（中位os 63.5mo vs 没有达到）。
在HSPC和更广泛的转移性疾病中使用ADT+多西他赛比在mCRPC时使用多西他赛获得更多的生存获益，这表明早期的化疗可以转化为更大的生存优势。这在一定程度上反应了一个事实：许多mCRPC的患者在患病阶段并没有接受过化疗；事实上，在E3805实验中单独ADT的随机分配的患者，在287名已发展到mCRPC的患者中，只有137名（48%）已接受过多西他赛化疗。
总的来说，这三项研究的结果改变了mHSPC患者的管理，尤其是系统成像下广泛转移的患者。在这种情况下，对于适合接受化疗的患者，护理的标准是ADT+6个周期的多西他赛化疗。对于局限性或寡转移患者的管理更加个性化，对于后者额外多西他赛化疗生存获益缺乏前瞻性实验数据，该疗法不能规律性的推荐给所有患者，而是应该与每位患者充分沟通。
其他组合疗法是否也能改善mHSPC患者的治疗效果正在进行研究。许多研究利用前面描述的的多西他赛III期研究的模式，在mCRPC中被证明有生存获益的药物与早期的ADT联合治疗。这些研究包括阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、镭-223与初级ADT联合使用。这接下来的几年里，这些研究结果会进一步改变mHSPC的治疗模式。
更新的PCWG3指南对mCRPC的治疗提供了新的框架。在新的框架中，前期和后期的多西他赛治疗的区别已被删除，焦点也从每个疗程的的治疗转换为产生最大的临床获益。某些临床因素，包括内脏转移、先前的治疗暴露和治疗反应，骨痛情况和其他肿瘤相关症状，可以帮助指导临床医生为mCRPC患者选择最合适的治疗方案。图2展示了一种可以帮助指导mCRPC患者选择最初和后续的治疗的方案。然而，对于序贯疗法还没有验证。
最近对mCRPC生物学的研究提供了进一步描述具有重大潜在的治疗意义的疾病亚型的机会。这些亚型不一定是互相排斥的，它们也不包括所有类别的mCRPC，而是反映了治疗抵抗性出现的新的亚型。这些亚型包括：1）阿比特龙-和/或恩杂鲁胺抵抗性mCRPC；2）治疗新出现的神经内分泌分化型前列腺癌；3）DNA损伤修复（DDR）通路改变的mCRPC。（图3）
在随机III期研究中，阿比特龙+少量的强的松和恩杂鲁胺与安慰剂相比在mCRPC在化疗前后，在PFS和OS方面都有显著的改善。尽管阿比特龙和恩杂鲁胺在治疗mCRPC中有显著的改善，但这些疗法的抗性发展可能引起更有侵袭性现象的癌症。尤其是，阿比特龙和恩杂鲁胺治疗的mCRPC患者PSA水平不再下降，转变为“原发性或难治性疾病”，预示着一种特殊的侵袭性疾病的阶段。延缓或逆转雄激素信号抑制剂的发展可能会对mCRPC的治疗结果有显著的改善。
阿比特龙后用恩杂鲁胺或反之，经常导致疗法间的交叉抗性。尽管数据大多来自回顾性分析，但大量的研究一直显示，在阿比特龙或恩杂鲁胺作为一线治疗后的序贯疗法具有较低的RR和较短时间的反应（在＜30%的患者中有≥50%PSA降低，平均反应时间＜6mo），结果比阿比特龙和恩杂鲁胺作为一线治疗时效果差地多。交叉抗性的临床现象可能在一定程度上由雄激素受体合成活性拼接变异体调节的，尤其是雄激素受体拼接变异体7（AR-V7），已经显示具有预测雄激素通路抑制剂疗效抗性的功能。
消融雄激素信号通路的非传统方法包括使用乙烯雌酚和手术+高剂量的睾酮，可能在阿比特龙-和/或恩杂鲁胺-抗性的mCRPC有效。 乙烯雌酚尤其在阿比特龙和/或恩杂鲁胺治疗前的mCRPC被广泛的研究，显示具有适度的抗肿瘤活性，但是即使低剂量也能会增加患血栓栓塞的风险。
多项研究正在进行来改善阿比特龙、恩杂鲁胺和其他雄激素抑制剂，如阿帕鲁胺的序贯治疗的结果。考虑到序贯疗法的交叉抗性与后一种疗法的相关性，目前多项正在进行的实验在评估联合雄激素合成抑制剂和雄激素受体拮抗剂是否可以通过改变连续治疗来改善结果。此外，多种靶向疗法正在临床开发中，可能逆转对雄激素通路抑制剂疗法的抗性。在后者中，包括主转录调控器-被称为“溴域抑制剂”已经被证明可以显著降低AR-V7的表达，抑制依赖细胞的激酶，以及激素受体的n端域抑制剂。
神经内分泌分化前列腺癌，包括单纯小细胞癌，在诊断时很少出现（＜1%），但是在强烈的雄激素信号抑制剂的压力下，作为诱发适应症，可能会出现快速增长的现象。在mCRPC中，该实体的精确的流行率还没确定，但是最近来自mCRPC患者的肿瘤组织的回顾性研究中显示，活检中，单纯小细胞癌占10%-15%，当考虑到这种疾病的罕见性时，这是一个惊人的流行率。目前诱发神经内分泌分化前列腺癌流行率的增加是否与HSPC的疗法（如多西他赛化疗或雄激素信号抑制剂）相关仍不确定，但确实是正在进行临床研究的一个主题。
诱发性神经内分泌分化前列腺的发展与雄激素信号通路定向疗法的显著较短的生存期和受限的反应相关。NCCN指南推荐，临床上肿瘤活检被怀疑为小细胞神经内分泌分化癌，应基于内脏转移、溶解性骨转移、疾病负荷和血清PSA水平、内分泌分化的血清标志物（如嗜铬粒蛋白、神经特异性烯醇）。对于患单纯小细胞癌的患者，以铂类为基础的化疗可以帮助大部分患者实现肿瘤回归，但是受限于较短的反应时间。其他毒性化学疗法对于侵袭性前列腺癌也有抗肿瘤活性和姑息性获益，例如以前研究的环磷酰胺和米托蒽醌。
目前的工作重点集中是开发新的治疗靶点，以改善神经内分泌分化型前列腺癌。同时发展非侵入性和神经内分泌分化指标，包括循环肿瘤细胞的分析、分子影像和肿瘤基因组分析，正在用来帮助发现前列腺癌的高风险类型。
过去几年，mCRPC中最重要的一项发现是在疾病中观察到的显著的基因异质性支撑着变异的过程和不同的治疗反应。在mCRPC中的DNA损伤修复通路的基因，包括BRCA1、BRCA2、ATM、RAD51、CHEK2和其他。编码DNA损伤修复通路中的蛋白的基因之一发生双位点缺失在所有mCRPC患者中大约占20%。以铂类为基础的化疗在DNA损伤修复突变的患者中是一种特别有效的治疗策略，PARPi和铂类为基础的化疗的进一步前瞻性研究正在进行。除了DDR通路中特殊突变的患者外，可能存在更多的mCRPC患者是携带“BRCAness”的标签和使用PARPi和/或以铂类为基础的化疗潜在收益。转移性肿瘤活检切片的花费和可行性，测序结果及解读代表了广泛实施时的障碍。通过ctDNA对体细胞突变解读对于不适合取组织的患者是另一种策略，尤其是骨转移的患者。目前有商业性的实验（如仁东医学-普晟泰TM-前列腺癌精准诊疗50基因检测）可以用来检测检测此类的突变。
除了作为反应的预测标志物外，DDR通路中基因的改变也可以作为与较差的ADT疗效相关的负向预后因子，包括LHRH类似物和二代雄激素通路抑制剂阿比特龙。这些观察需要前瞻性的研究，但是可能最终会对疗法选择、临床试验研究设计和风险分级产生影响。
最近同样引人注目的发现是DDR基因的胚系突变，包括BRCA2，ATM，CHEK2和PALB2，和其他的基因，不考虑遗传系肿瘤的话，在692名mCRPC患者中发生率是11.8%，而以前认为是＜5%。胚系突变的流行率表明mCRPC的常规筛查是合理的，实践指南的更新是可能的。鉴于致病性胚系突变在mCRPC患者中估计的患病率是10%，无论患者家族病史如何，都可能适合对所有mCRPC患者进行筛查这类的突变。
结论
在HSPC和CRPC阶段，晚期前列腺癌都是一种异质性肿瘤。目前，在mHSPC患者中，肿瘤的转移程度对指导患者管理是关键因素。对广泛转移的患者，标准ADT+多西他赛化疗是标准的护理方案。在CRPC患者中，对生物学异质性日益加深的认识促进了阿比特龙-和恩杂鲁胺-抗性前列腺癌的发展。在去势抵抗性肿瘤的亚型包括诱发性神经内分泌分化前列腺和体系或胚系DDR通路基因的mCRPC，需要进一步的研究来确定新的治疗靶点，并优化这些高危疾病亚群的治疗顺序。