在过去的五十多年里，阿糖胞苷（ARA-C）一直是急性髓性白血病（AML）化疗方案的支柱，主要与蒽环类药物组合给药。然而，大约10%~15%的儿童应用含阿糖胞苷的标准化疗无法实现诱导缓解。在达到缓解的病人中，约40%会复发。因而，病人间对治疗响应的差异，耐药性的发展以及高的复发风险成为AML化疗有效性的主要阻碍。
阿糖胞苷是一种需要多个磷酸化步骤活化为三磷酸阿糖胞苷（ARA-CTP）的前体药物。当三磷酸阿糖胞苷替代三磷酸脱氧胞苷被整合，会导致链终止，进而抑制DNA/RNA的合成，引起白血病细胞的死亡。因此，细胞内ARA-CTP形成的丰度是治疗响应的重要决定因素之一。
2022年3月1日，美国佛罗里达大学药学院JATINDER K. LAMBA教授领衔的联合研究团队在JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY上发表题为POLYGENIC ARA-C RESPONSE SCORE IDENTIFIES PEDIATRIC PATIENTS WITH ACUTE MYELOID LEUKEMIA IN NEED OF CHEMOTHERAPY AUGMENTATION的文章。该文章描述了通过对ARA-C代谢路径的药物基因组学评估，建立病人特异化的多基因分数（ACS10），进而制定AML的个体化治疗方案。该研究显示在标准治疗方案下，低ACS10分数病人的治疗结果显著不佳。高剂量阿糖胞苷或增加吉妥珠单抗奥唑米星（GO）的增强治疗能显著改善低ACS10分数病人的治疗结果。多基因ACS10分数可识别出具有药物基因组学不利特征的病人，并为他们提供增强治疗的潜在选择。
在之前的研究中，研究人员对ARA-C路径的多基因进行了测序，并报告了单核苷酸多态性（SNPS）的功能性和临床关联。然而，对于药物基因组学上ARA-C通路基因与AML临床结果关联性的全面评估依旧缺乏。在本次研究中，研究人员对ARA-C通路进行了药物基因组学的全面评估，并建立了预测治疗结果的多基因分数。该研究对于设计化疗方案也有着临床效用。
在该研究中，病人组群来自ST JUDE AML02 DISCOVERY COHORT（NCT00136084）和COG-AAML0531 VALIDATION COHORT（NCT00372593）。AML02试验包括了166名儿童及青少年AML患者。患者在第一周期化疗中被随机分配接受高剂量（3 G/M^2，第1、 3、5天每12小时；高剂量ARA-C [HDAC]组，N=75）或低剂量（100 MG/M^2，第1-10天每12小时；低剂量ARA-C [LDAC]组，N=91）阿糖胞苷以及柔红霉素（50 MG/M^2，第2, 4, 6天持续6小时）和依托泊苷（100 MG/M^2，第2-6天持续4小时）。COG-AAML0531试验包括了931名儿童及青少年AML患者。患者被随机分配接受ADE （ADE组：持续10日每日两次100MG/M^2/剂量的阿糖胞苷以及柔红霉素和依托泊苷 – 相当于ST JUDE AML02中的LADC组，N=465），或ADE搭配额外两剂量（3 MG/M^2）吉妥珠单抗奥唑米星（GO；ADE+GO组，N=466）。
本次研究的临床终点包括：(1) 在首次诱导后的阳性微小残留疾病（MRD1），流式细胞检测中每1000个单核骨髓细胞中白血病细胞 ≥1（≥0.1%）；(2) 完全缓解，在第一次诱导治疗完毕，三系造血功能恢复后幼稚细胞
对AML02试验的分析显示：12个基因中34个SNP和至少一个临床终点（MRD1，EFS或OS）相关（P。25个SNP和LDAC组至少一个临床终点显著相关，15个SNP和HDAC组至少一个临床终点显著相关。在两个剂量组中，CDA的RS10916819和SLC29A1的RS507964均与不利的MRD1和EFS结果显著相关。研究人员继而找出了包含CDA-RS10916819，NME4-RS5841和CMPK1-RS17103168MRD的MRD1最优预测模型（P=0.047）以及包含了SLC29A1-RS2396243，CMPK1-RS1044457和RRM2-RS1138729的EFS最优预测模型（P=0.059）。
根据以上结果并结合此前发表的基于AML97中细胞内ARA-CTP含量的预测模型，研究人员建立了包含10个不同SNPS的ARA-C药物基因组10-SNP（ACS10）分数。对于每个SNP，不同的基因型会基于与遗传方式（MOI）的相关性被分别给予-2, -1, 0, +1或 +2的评分。ACS10则为10个SNPS基因型评分的和（计算方式如下图）。病人被分为低分（≤0）和高分（>0）来显示他们是否有更多的有益基因型评分或更多不利基因型评分。
通过对AML02和AAML0531患者的分析发现：约70%的黑人患者在低ACS10分组，而只有30%的白人在低ACS10分组。在AML02和COG-AAML0531的标准治疗组（LDAC组和ADE组）中，低ACS10分数与不良结果显著相关。AML02-LDAC组中，低ACS10分数组首次诱导后完全缓解的患者显著少于高分组，在首次诱导结束后MRD阳性率偏高（不具有统计学显著性），并且EFS和OS都显著更差。与AML02类似，在AAML0531的ADE标准治疗组中，低ACS01分数患者有显著更高的MRD1阳性率和更差的EFS和OS。考虑到第一次诱导化疗后的MRD有重要的预后价值，研究人员还评估了不同MRD1状态的ACS10分数。在AML02-LADC和AAML0531-ADE的MRD1阴性和MRD1阳性的组中，ASC10分数对治疗结果均有显著影响。
然而在AML02和COG-AAML0531的增强治疗组（HDAC组和ADE+GO组）中，ACS10分数和预后并没有关联性。尽管在AML02-HDAC组中观察到低ACS分数患者在首次诱导后MRD1阳性率更高，高分组和低分组在首次诱导后的完全缓解、EFS和OS方面均没有显著差异。类似的，在AAML0531-ADE+GO组中，低分数病人首次诱导后的MRD阳性率、EFS和OS和高ACS分数病人相比也没有显著差异。
研究人员推测ACS10低评分患者，可能从增强治疗中获益。在AAML0531的低ACS10分数病人中，标准ADE治疗组的五年EFS为40.9%，而ADE+GO增强治疗组的五年EFS为50.1%。类似的，在AML02的低ACS10分数病人中，标准LDAC组的五年EFS为42.1%，而增强HDAC组的五年EFS为54.8%。在临床试验AAML0531中，和标准治疗组相比，接受增强治疗的低ACS10分数病人五年OS得到了显著提高。类似的，在临床试验AML02中，增强治疗组的低ACS10病人OS也有所提高。
最后，研究人员还通过分析ACS10和不同治疗方案下治疗结果的关系估算了利用ACS10进行个体化治疗的临界值。研究表明，对于ACS100时，LADC反而会提供更好的EFS和OS。当ACS10=0时，两种治疗带来的结果类似。而对于AAML0531中的ADE和ADE+GO治疗，当病人ACS10
ACS10分数和治疗组对五年EFS和OS的共同影响
总结全文，在2项临床试验中，低ACS10分数病人因为ARA-CTP水平较低，在接受标准化疗方案时，治疗结果较差。在AML02试验中，低ACS10分数对LDAC组的病人不利，对HDAC组没有影响。在AAML0531试验中，低ACS10对ADE组的病人不利，对ADE+GO组没有影响。这些结果表明当接受增强治疗（AML02-HDAC或AAML0531-ADE+GO）时，ACS10低分病人会得到较好的治疗结果，因而这些病人可以通过提高ARA-C剂量或增加GO药物的个体化治疗方案来改善治疗结果。
除此之外，该研究对关于ACS10低分患者的进一步研究具有启示意义：未来可继续研究低ACS10分数病人通过其他增强治疗药物获益的可能性，例如氯法拉滨，格拉吉布，维奈托克等。该研究也从基于药物基因组学制定个体化治疗方案的角度，为进一步完善治疗指南提供了机会。