被困在轮椅上，几乎完全瘫痪，依靠眼控打字进而输出语音……患上肌萎缩侧索硬化（ALS）后，机器人科学家PETER SCOTT-MORGAN将自己改造成了“半机器人”。在看似科幻的改造背后，是不得不面对的残酷疾病——ALS又称“渐冻症”，风靡全球的“冰桶挑战”曾让这一疾病走进公众视野。由于运动神经元损伤，渐冻症患者会出现骨骼肌萎缩、无力等症状，逐渐失去活动甚至呼吸的能力。然而，目前渐冻症的针对性疗法屈指可数，且无法治愈，绝大多数患者发病后仅剩3-5年的生命。
这篇述评文章提出了渐冻症领域医学研究的四大热点方向，包括探索有效且敏感的生物标志物、基于蛋白结构进行精细病理分型、揭示致病突变对大脑稳态的影响，以及结合环境因素进行精准基因治疗。
1. 结合您的经验，目前在渐冻症的诊疗中，最具挑战性的环节是什么？潜在解决方案或方向是什么？
樊东升教授：最具挑战性的问题还是在于疾病的异质性，它并非是一种机制单一的疾病，而是各种原因导致的一种临床综合征。如果对疾病本质不能精细分类分析，寻找有效治疗将非常困难。
因此，未来需要通过基础研究对疾病进行更精准的分型——从原来基于临床表现和基于病理的分型，发展到基于致病蛋白的分型。目前冷冻电镜能够更清晰揭示蛋白结构的差异，比如TAU蛋白，实际上在冷冻电镜下看到的4RTAU、3RTAU结构是不一样的，而这些不同结构都会导致疾病一定程度、有时甚至是本质性的差异。当我们对疾病本质有了更深刻的理解，才能够更有针对性地去解决它。
樊东升教授：随着医学科学的进步，药物研发始终是在往前推进的。但目前我们已经进入到一个各种技术交叉快速发展的时代，包括大数据、AI的发展，这意味着，生命科学已经不仅仅局限于生命科学本身了。
此外，医学和相关技术的发展，可能还伴随着伦理层面的冲击。正如述评文章中提到的“半机器人（CYBORG）”，在尚无合适新药的情况下，PETER通过机器人和AI技术对自身进行了“改造”，在某种意义上，只要他的大脑不死，就可以“永生”下去。这在生命伦理的层面提出了严峻的新挑战。
这是最好的时代，同时也是一个很复杂的新时代。
樊东升教授：这些认知更新都会推动临床诊疗的模式变化。比如说，尽管渐冻症是一种神经退行性疾病，但免疫功能对疾病的发生发展也起到重要作用，针对免疫机制进行调节、进行免疫修饰治疗可能是未来的一个重要策略。目前，对于脑肠轴、肠道菌群代谢与免疫功能、神经细胞死亡之间的关系，我们的认识越来越丰富，临床治疗策略也从原来单纯保护神经细胞，发展到免疫、代谢等神经细胞存活相关因素的修饰与调节等综合治疗。
再比如，代谢变化也会影响神经退行性疾病。大数据研究显示，高血糖、高血脂对于渐冻症具有保护作用，而对于阿尔茨海默病（AD）则可能有负面影响。相应地，我们建议渐冻症患者要重视保持体重，避免体重快速下降，血糖血脂不宜控制过低。
4. 加速渐冻症科研攻关和新疗法探索，您团队有哪些重点研究方向？
樊东升教授：鉴于中国人口基数庞大，罕见病患者也是一个不小的群体。因此，我们团队的一项重要工作就是，尽可能把临床资源的优势充分应用于新药研发。相关工作集中在两个方向。一是对患者进行精细分析，因为任何一款潜在新药都需要找准目标人群。如果对患者不加以筛选，潜在药物疗效可能会被稀释。二是寻找更加敏感的临床评价指标。通常渐冻症药物的疗效可能没有那么明显、直观，足够敏感的指标才能更准确评价疗效。
近两年，美国埃默里大学团队开发出ROADS量表，我们团队与之合作完成了中文版ROADS量表。初步研究还发现，相比当前临床试验中最常用的ALSFRS-R（ALS功能评定量表修订版）评分，对于早期病变，特别是在临床试验阶段，新量表所能体现的疾病功能变化更广泛、更敏感。此外，语音识别、动作识别等AI技术也可以帮助我们捕捉到患者的一些变化，从而判断药物疗效。
在“世界渐冻人日”之际，6月25日，樊东升教授也将出席药明康德“让科学引领”罕见病公益系列论坛之肌萎缩侧索硬化及神经肌肉疾病专场，分享他眼中渐冻症领域的未来10年发展图景。
1. 未来取得渐冻症临床试验成果，有效且敏感的生物标志物是不可或缺的一环。
虽然已在多个国家获批治疗早期渐冻症，依达拉奉在不同临床研究中的有效性并不一致。由于广泛的临床和遗传异质性、缺乏适当的主要终点和预后生物标志物，渐冻症临床试验的设计和实施充满挑战。ALSFRS-R评分是目前常用的主要终点，但存在低灵敏度（疾病无进展阶段）和对疾病进展具有潜在误导性（症状得到控制时）的局限。基于生物标志物的早诊早治，则有助于识别可能从特定治疗中受益的亚组，并准确评估疗效。
2. 除了临床特征和神经病理学之外，随着冷冻电镜技术的进步，致病蛋白结构分析有助于更深入理解相关疾病的差异，包括疾病机制、进展速度、治疗和预后等。
比如，肌萎缩侧索硬化-额颞叶痴呆谱系病（ALS-FTD）有着相似遗传学，TDP和TAU蛋白都是主要病理表现，对TDP和TAU蛋白结构的精细分型将拓展我们对这些神经退行性疾病的分类认识。
3. 基因突变对于脑部稳态的影响是探索渐冻症致病基因的下一个热点领域。
比如，SPTLC1突变会导致鞘脂合成过度，从而导致儿童期发病的渐冻症。KIF5A基因突变也参与多种神经退行性疾病的发生发展，包括渐冻症、遗传性痉挛性截瘫、腓骨肌萎缩症等。
4. 基于“基因-时间-环境”病因学说，进行精准基因治疗和环境因素干预，是未来的重要策略之一。
新兴证据提示，随着时间推移，遗传易感性会与环境暴露会发生复杂的相互作用，进而改变渐冻症的疾病风险、发生率和病情表现。根据已有临床队列研究成果推测，某些具有渐冻症遗传风险的个体，可能会因为具有健康的肠道微生物组而最终很晚发病甚至没有症状。
樊东升教授团队长期从事渐冻症的基础和临床研究，包括发病机制、电生理诊断手段、疾病自然史以及临床试验等。本次受《柳叶刀-神经病学》之邀撰写评述文章，彰显了樊东升教授及北京大学第三医院神经内科团队在渐冻症领域的国际学术影响力。
6月25日，樊东升教授将与来自全球近20位重磅嘉宾齐聚药明康德肌萎缩侧索硬化及神经肌肉疾病公益论坛，共同探寻创新之路，为变革疾病管理汇聚合作力量。
我们期待，以科学引领，借助平台与合作的力量，能够为患者带来更多医学进步，帮助更多“渐冻人”解冻！
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