比如说CD40激动剂。在近20年的研发中，包括罗氏、艾伯维、诺华在内的大药企都在CD40这一靶点上栽过跟头，单抗、ADC、联合用药统统不灵。
可以说，与免疫抑制剂相比，CD40激动剂的研发难度是地狱级别的，往前看并没有成功的经验可以借鉴，往后看能否成药也有诸多不确定。
国内药企之所以“头铁”硬刚这一难以攻克的靶点，既可以说是不断攀登创新药高峰，也可以说是，为形势所迫。
随着创新药领域低垂的果实被摘完，国内创新药企不能永远停留在避风港，去挑战难度更高的创新药研发，是它们避不开也逃不掉的未来。
CD40之困，难以平衡的药效与安全性
PD-1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂的出现，开启了肿瘤的免疫治疗时代。
然而，令医患双方苦恼的是，不少患者体内的肿瘤压根对免疫治疗“不理不睬”。主要原因是这些患者的免疫系统不能被激活，也就是我们所说的“冷肿瘤”。
如何“加热”冷肿瘤，让更多患者都能从免疫治疗中获益呢？研发免疫激动剂是一种可行的思路。
在众多免疫共刺激因子中，CD40受到了最多的关注，其能够作为免疫系统的开关，将无法产生足够的免疫反应的冷肿瘤，转化为可以产生免疫反应的热肿瘤。
CD40属于肿瘤坏死因子受体家族中的一员。CD40能够与其配体CD40L结合激活树突状细胞，通过上调其他的共刺激分子的表达，下调免疫抑制分子的表达来提高抗原呈递能力。
具体来说，CD40激动剂能通过两种不同的机制来触发对抗肿瘤的作用：
一种是间接法，通过激活特异性免疫杀伤肿瘤；另一种是直接法，通过细胞凋亡、抗体依赖性细胞毒性直接杀伤肿瘤。
作用机制明确、大药企入局，看起来是不是感觉CD40靶点还是很有前途的？但理想很丰满，现实很骨感。在对CD40近20年的研究中，至今没有一个药物成功进入到临床三期。
把CD40研发困在原地的是难以平衡的药效和安全性，在多个临床试验中均观察到严重的剂量限制毒性。
这不难理解。与免疫抑制剂给免疫系统“踩刹车”的作用正相反，免疫激动剂的作用是“踩油门”，加大免疫系统的作用强度。
抑制剂只要能与特异性受体结合，就离成功不远，而对激动剂来说，与受体结合只是第一步，后续还需要考虑二者的结合力、是否完全阻断天然配体与受体结合、受体占有率等多种因素。
简单来说，在激动剂“踩油门”的机制下，如果油门踩得太猛，很容易出现误伤，但踩得太轻则有可能发挥不出效果。因此，激动剂的效果总是和毒性相伴而行，随着效果的提升毒性也增加，反之当毒性降低时，药物则会因剂量不足难以起效。
CD40激动剂的研发就像一个跷跷板，左边是药效，右边是毒性，想要让这个跷跷板保持平衡并不简单。
从单抗到联合疗法，再到如今大火的ADC，但目前仍没有药企成功突破CD40的桎梏。
先来看单药。CD40单药抗体的临床活性并不算高，想要靠CD40单药问世希望并不大。
不过，单药疗效不够，可以联合用药来凑。不少成功的靶点都是单药作用不强，但通过与PD-1联用救回来的。更何况，激动剂能够把肿瘤由冷变热，是PD-1天生的好帮手。
这让探索CD40单抗联合PD-1变成一条看上去可行的路，其中APEXIGEN的APX005M单抗也曾一度被寄予厚望。
因为，在多个临床研究中都发现抑制性IGG受体（FCΓRIIB）介导的交联反应，对CD40激动剂抗体的抗肿瘤活性非常重要。
而相比老一代CD40激动剂，APX005M通过提高FCΓRIIB亲和力，增强了交联反应。此前不少人认为，APX005M或许能够成为首个问世的CD40单抗。
2020年12月，APEXIGEN先是终止了APX005M联合O药治疗NSCLC和黑色素瘤的临床试验。随后，APX005M联合O药及化疗治疗胰腺癌的临床试验同样以失败告终。
在APX005M联合O药及化疗治疗一线转移性胰腺癌的临床二期临床试验中，APX005M联合PD-1与化疗的效果，还不及PD-1与化疗的效果。
具体来看，O药联合化疗的实验组中，患者一年总生存率为57.7%，中位总生存期为16.7个月，客观缓解率为50%；而APX005M联合O药及化疗的实验组中，患者一年总生存率为41.3%，中位总生存期为11.4个月，客观缓解率只有33%。
除了联合疗法，如今风头正盛的ADC药物，面对CD40也栽了跟头。
早在2015年8月，强生就和ALLIGATOR合作开发了以激动型CD40单抗作为弹头的ADC药物，ADC-1013。
理论上，ADC-1013对CD40 的激活能使树突状细胞有效刺激免疫反应的武器T细胞，允许免疫系统选择性攻击癌症。
但是，同样较窄的安全窗限制了ADC-1013发挥作用。在2019年ASCO年会上，ALLIGATOR公布了ADC-1013临床一期研究的部分数据，在纳入研究的95例实体瘤患者中，仅在一例肾细胞癌患者中观察到了部分缓解。看上去，这一效果还不及APX005M。
或许是因为ADC-1013的表现不佳，不到四年时间强生就与ALLIGATOR分手，2019年7月强生退还了ADC-1013的权益。
不少药企尝试不同疗法，却无一成功，这让CD40靶点的未来陷入黑暗。
虽然已经进入临床研究20多年，但CD40靶点的前途反而愈发扑朔迷离。去年9月由于效果不佳，诺华终止了CD40激动剂CFZ533用于肾移植患者的II期研究。
此外，还有渤健、罗氏、百时美施贵宝、安斯泰来等多个大药企先后放弃CD40的研发。CD40激动剂还有没有未来，谁也不敢给出一个肯定的答案。
虽然CD40的前路成迷，但这并没有影响国内药企的开发热情，仍有不少药企“头铁”地布局了CD40激动剂。
比如恒瑞医药、天广实、礼进生物都布局了CD40激动剂，百奥赛图则同时研发了CD40激动剂和抑制剂，对应肿瘤、“自免”治疗。
除了单抗，不少药企还在研发CD40的双抗，比如天广实开发PD-L1/CD40双抗，百奥赛图开发PD-1/CD40双抗。不过，国内药企的研发均处于临床早期，能否走到最后仍是一个未知数。
那么，面对海外药企的频频失利，国内药企为何还能如此“头铁”？原因或许在于，创新药低垂的果实被摘完后，药企的选择并不多了。
近些年来，随着行业的不断发展，创新药低垂的果实已经越来越少，新药研发难度越来越高。根据PHRMA 数据，美国2013年研发支出510亿美元，到了2021年这一数字翻了近一番，达到800亿美元。而与此相反的是，研发支出的增加并没能带来更多的新药。
低垂的果实已经被摘完了，摆在国内药企面前的无非两条路，要么扎入确定性高的红海拼个你死我活，要么找个难度高对手少的领域，不成功便成仁。
所以，挑战难度更高的创新药，势必会成为国内创新药企未来难以避开的路。而在众多难以搞定的靶点中，CD40或许还算容易的那个。
经过20多年的探索，CD40激动剂研发之路虽然艰难，但好在有前人的经验可以借鉴。
创新药的发展必然不会一蹴而就，而是需要时间沉淀与验证。在这个过程中，总还是需要一些”头铁”的人去探路。
话又说回来，也正是这些“头铁”的人去挑战地狱模式的创新药，中国创新药才能不断向前，拥有更好的未来。