EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现显著改善了携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的预后，但是，耐药性的发展仍然难以避免，根据统计，患者通常会在8-18个月内出现耐药[1,2]。
关于耐药的原因，目前的研究主要集中在对耐药患者肿瘤样本的遗传分析上，发现了一些EGFR依赖性的耐药机制，例如T790M和C797S突变，以及其他能够让肿瘤绕过EGFR途径的改变，例如MET扩增或小细胞转化。但这些研究结果无法解释肿瘤出现耐药性的时间为何有如此大的差异。
最近，一项发表在《胸科肿瘤学杂志》（JTO）上回顾性研究[3]表明，在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中，TP53变异与更快的EGFR TKI耐药性发生有关，并且它可能与其他基因组变异联合介导了耐药突变的获得。这一结果或许有助于科学家找到延迟耐药性发生的新治疗策略。
研究包含2005-2019年间在丹娜-法伯癌症研究所接受治疗的，携带EGFR突变的转移性NSCLC患者。研究人员记录了患者的临床特征和详细的治疗史。
研究共纳入了269例可分析的患者，大多数患者一线接受第一代EGFR TKI治疗，94例在进展后接受奥希替尼治疗。一线TKI治疗的中位无进展生存期（PFS1）为10个月，后线奥希替尼治疗的中位PFS（PFS-OSI）为6个月。中位总生存期（OS）为31.2个月。在124例一线TKI治疗后耐药的患者中，98例检测到T790M突变，5例发生小细胞转化。
在收集的肿瘤样本中，最常见的TKI治疗前后均存在的变异是TP53变异，其次包括PRKDC、RB1、KMT2D和NKX2-1的变异。
为了确定这些并发变异对TKI治疗结果的影响，研究人员对治疗前即存在的遗传变异与PFS1的关系进行了COX风险分析。TP53变异是与PFS1缩短关联最大的，同时，SETBP1和MET也与PFS1缩短风险增加有关。
在原发性进展性疾病患者中，高水平的MET扩增是唯一富集的变异，与奥希替尼治疗前，一线治疗后发生进展的较差的PFS-OSI有关的基因变异包括MET、APC和ERBB4变异。如果考虑所有治疗时间点的患者肿瘤样本的话，TP53变异也是最常见的与OS有关的变异。
从这些结果中可以看出，TP53变异的存在感实在是很强，为什么TP53变异总是和生存期缩短有很大的关联？
研究人员发现，不仅治疗前即存在的TP53变异与PFS1缩短有关，任何时间点检测到TP53变异的患者PFS1均缩短，而且PFS-OSI和OS也有缩短的趋势。
任何时间检测到的TP53变异（黄）与PFS1、PFS-OSI和OS缩短有关
几乎所有原发进展患者都携带治疗前TP53变异，而TP53变异和野生型的患者肿瘤响应评估结果相似，即使是完全响应或部分响应的患者中，携带TP53变异的肿瘤进展发生也更早，这表明，TP53加速了耐药性的发展，而不是改变了肿瘤对TKI治疗响应的可能性或深度。
那么，TP53是如何加速的？研究人员首先发现，在携带TP53变异和野生型的患者中，耐药的主要原因都是EGFR T790M突变，因此，TP53变异的作用与EGFR耐药突变的类型无关。排除了这一因素后，他们认为，最大的嫌疑在增加基因组不稳定性或特定的诱变模式之间，因为这两者最有可能是耐药性发展中与耐药突变机制无关的驱动因素。
研究人员发现，携带TP53突变的肿瘤样本具有更高的肿瘤突变负荷（TMB）（中位数8.47 VS. 6.84，P=0.00051），利用TCGA数据库的全外显子组测序（WES）数据，研究人员验证了这一发现，无论是一般肿瘤样本，还是存在EGFR突变的肿瘤样本，携带TP53突变的TMB、拷贝数负荷和非整倍体都更高。
为了进一步表征TP53突变增加肿瘤突变积累的过程，研究人员分析了队列的突变特征。携带TP53突变的样本有更高比例的特征4（吸烟诱导的突变）和特征5（T＞C替换），TCGA数据库的分析结果也发现了高比例的特征4。在TP53突变和野生型的肿瘤样本中，治疗后唯一显著变化的均为特征1（5-甲基胞嘧啶脱氨基）比例增加。因此，TP53变异与基因组不稳定和诱变潜力增加有关，与不同的突变过程无关。
另外，此前有研究表明，细胞周期的改变与PFS缩短有关[4,5]，然而研究人员一开始没有发现CDK4/6扩增或更广泛地细胞周期改变对生存期的独立影响，但是结合TP53变异情况来看的话，就不一样了，TP53/细胞周期共突变的患者明显预后更差。
CDK4/6和TP53共突变的PFS1（A）和OS（B）；
广泛细胞周期和TP53共突变的PFS1（C）和OS（D）（WT为野生型，MT为突变型）
总的来说，这项研究表明，在NSCLC中，在EGFR突变的基础上，携带TP53变异与更快的耐药性发展有关，这与EGFR耐药性突变的类型无关，而主要是由于增加了基因组不稳定性或诱变潜力，从而缩短患者生存期。
这一研究结果也提示临床医生，为携带TP53变异的EGFR突变型NSCLC患者提供强化治疗的必要性。未来进一步探索并发突变的影响可能能够为患者提供联合治疗策略，以延迟耐药发生，延长EGFR靶向治疗的初始获益持续时间。