免疫治疗，让人类与癌症的战争发生了翻天覆地的变革，尤其是免疫检查点抑制剂问世短短不到十年，就已经取得了无数成就，相信也不用奇点糕再一一描述了。
但当前接受免疫治疗的患者，能真正“达到缓解、持续获益、长期生存”的还是少数，横亘在免疫治疗面前、制约疗效的敌人还有哪些呢？
6月14日，免疫治疗的先驱之一，耶鲁大学医学院陈列平教授与另外三位科学家，在《自然评论・药物发现》（NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY）共同发文，把目标指向了肿瘤部位的适应性免疫耐药（ADAPTIVE IMMUNE RESISTANCE, AIR）。
陈列平教授等人在文章开头就明确提出，明确肿瘤部位具体的AIR机制，应成为改善现有抗癌疗法、指导未来药物开发的关键焦点[1]。
既然免疫治疗有激活免疫应答、杀伤癌细胞的能力，那么癌细胞也必然会发展出各种各样的反制手段，以适应肿瘤部位免疫微环境的变化，最终克服免疫攻击，继续存活和增殖，这些反制手段就被统称为适应性免疫抵抗，即AIR。
而第一个被证实的AIR机制，其实就是大名鼎鼎的PD-1/L1通路：癌细胞上调PD-L1表达水平，躲避以T细胞为主的免疫细胞杀伤，已经符合了AIR的定义。
不过，由于癌细胞发展出的反制手段千变万化，不同癌种乃至同一癌种的不同患者，AIR也存在很强的异质性，比如很多肿瘤中并不能检测到PD-1/PD-L1的表达，甚至连免疫细胞的浸润都很有限，相应存在的AIR机制可能更加复杂或特殊。
对于AIR，有哪些是我们已经知晓的？
早在2016年陈列平教授和同事就提出，可依据能否检测到PD-L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞（TILS），将晚期癌症分为四类[2]，即肿瘤微环境免疫状态（TIME）分型法：I型 - PD-L1 /TIL ；II型 - PD-L1+/TIL+；III型 - PD-L1 /TIL+；IV型 -PD-L1+/TIL 。
这张图对TIME分型法进行了较好的汇总
陈列平教授等人在本次文章中指出，可以在TIME分型的基础上，结合实际免疫应答状态和AIR机制进一步细化分型，相应定义肿瘤免疫治疗抵抗/耐药的类型。
既有PD-L1表达又有TILS浸润，理论上应该对PD-1/L1抑制剂有应答的II型肿瘤，如果实际治疗没能见效，就应定义为“原发性耐药”，而IV型肿瘤虽然也有PD-L1表达，但缺少TILS浸润，则不应属于原发性耐药。
不过，PD-L1表达水平的准确性，会受到取样和检测手段的影响，而且PD-L1表达水平本就是个动态变化的指标，因此未来可能还需要检测其它的共刺激/共抑制分子，或是TILS中的具体组分，例如CD8+T细胞、1型辅助性T细胞、髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCS）等等，来明确PD-1/L1抑制剂原发性耐药的原因。
在PD-1/L1抑制剂治疗实现应答后，又出现复发的患者，就属于获得性耐药了，目前还没有生物标志物能够对此进行预测，也缺少大数据汇总此类患者的特征，具体机制则可能与肿瘤发生的内在变化，以及JAK1/JAK2等特定突变导致的免疫相关分子功能异常有关。
如果肿瘤微环境中不存在PD-1/PD-L1，那么PD-1/PD-L1抑制剂就没有了作用位点，自然会导致治疗耐药，TIME分型中的I、III、IV型肿瘤对免疫治疗无应答，基本都属于“靶点缺失耐药”，这些患者占全部实体瘤患者的60-85%，其中I型、IV型是缺少TIL的“冷肿瘤”，III型的耐药则可能因为T细胞功能异常，至于导致“冷肿瘤”和T细胞功能异常的原因，还需要大量的科研探索。
另外，TIME-IV型肿瘤检出的PD-L1表达阳性，可能与特定的基因突变或染色体变异，导致癌细胞PD-L1表达水平上调有关，未来应考虑同时检测PD-L1、PD-1表达，或检测其它与T细胞有关的标志物，从而避免无谓的免疫治疗。
基于PD-1/L1抑制剂的免疫联合治疗，是当前免疫治疗临床研究最主要的方向，根据2022年初的一份最新统计，全球近4900项PD-1/L1抑制剂临床研究中，超过80%在探索含PD-1/L1抑制剂的联合治疗，而化疗、靶向药物或CTLA-4抑制剂是最主要的搭档[3]，它们能否更好地破解AIR呢？
伊匹木单抗等CTLA-4抑制剂，治疗实体瘤确实有一定的疗效，而且与PD-1/L1抑制剂在理论上作用范围互不重叠、存在协同增效性。不过联合治疗临床研究的结果并不理想，添加CTLA-4抑制剂的生存获益有限，而且治疗相关的副作用较多，后续可以考虑先用PD-1/L1抑制剂，再用CTLA-4抑制剂的序贯治疗。
从机制上来说，化疗对免疫治疗“是友非敌”：化疗能清除对免疫治疗不利的调节性T细胞，杀死癌细胞还能释放更多抗原供免疫系统识别，因此免疫+化疗方案的探索不计其数，像非小细胞肺癌（NSCLC）就有大量的临床研究成功案例。
不过值得注意的是，这些研究的对照组都是单用传统化疗，还没有研究去对比免疫+化疗和免疫单药的差异，联合治疗整体的生存获益也还比较有限。化疗会不会对免疫治疗的长期疗效有负面影响，同样是需要探索的。
靶向治疗抑制的是对癌细胞存活和增殖至关重要的信号通路，所以起效一般比较快，但癌细胞往往能找到其它代偿性通路，导致靶向治疗耐药，总结起来就是见效快、持续时间短，刚好与免疫治疗截然相反；而从机制上来说，靶向治疗一般也不会对免疫系统产生负面影响，联合使用就能够互相取长补短了。
目前这种探索的成功案例，包括PD-1/L1抑制剂联合抗血管生成类靶向药物，用于肝癌、肾癌等实体瘤的治疗，以及联合抗HER2单抗，联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向EGFR/ALK/BRAF等驱动基因突变的探索。
不过总而言之，以上三类免疫联合治疗的表现还都不尽如人意，还不能实现显著提升疗效和副作用可控的治疗目标。相比于继续联合治疗的“试错”，深入探索肿瘤免疫微环境，尤其是AIR的相关机制，可能才是免疫治疗发展的“正路”。
陈列平教授等人在文章中，把未来的探索方向归为三大类：一、改变局部肿瘤免疫微环境；二、阻断常规免疫抑制机制；三、增强T细胞介导的免疫力。
这类探索主要包括使用TOLL样受体（TLR）激动剂刺激树突细胞，对肿瘤部位进行放疗、局部注射溶瘤病毒等，它们激活免疫应答的机制各有不同，与PD-1/L1抑制剂的联合使用也是当前的探索热点。
人体内有很多控制自身免疫、避免过度炎症反应的抑制性机制，例如由调节性T细胞、MDSCS介导的免疫抑制，它们并不一定是由癌症或炎症所导致的，但也会成为癌症的“友军”，因此也可以作为治疗目标。
但靶向这类免疫抑制机制，往往会导致较多的不良反应，此前提到的抑制CTLA-4就属于这种情况。而且从当前临床前研究向临床研究的转化来看，常规免疫抑制机制可能并不会在多数晚期癌症患者的免疫微环境中起到重要影响。
现有免疫治疗起效的关键，就是提升效应T细胞的免疫力，但这种提升还主要局限于肿瘤局部的免疫微环境。通过癌症疫苗、共刺激分子疗法等手段增强患者全身的免疫力，源源不断地向肿瘤部位“供应”效应T细胞，同样是一种可行的思路。而对于缺少TILS的TIME-I/IV型肿瘤，还可以直接召唤过继性细胞疗法作为“援军”，并且针对肿瘤微环境可能的AIR机制，针对性设计强力的T细胞。
总而言之，PD-1/L1抑制剂的成功，证明针对肿瘤所诱导的AIR机制进行治疗是有效的。随着对免疫微环境的分析和分类，科学家们还发现了其它复杂和高度特异性的AIR机制，但我们当前所知的，仍然只是冰山一角，继续深耕AIR机制、探索更多治疗策略，才能在未来让更多患者从免疫治疗中获益。